Antibiyotikler (2)

Florokinolonlar

• Florokinolonlar, geniş spektrumlu antibiyotikler olup, bakteriyel enfeksiyonların tedavisinde etkili bir ilaç sınıfıdır. DNA replikasyonunu inhibe ederek bakterisidal etki gösterirler. Bu grup antibiyotikler, bakteriyel topoizomeraz II (DNA giraz) ve topoizomeraz IV enzimlerini inhibe ederek, DNA'nın süpersargılanmasına ve çift sarmallı kopmaların oluşmasına neden olur. Bu mekanizma, DNA replikasyonu ve transkripsiyonunun engellenmesine yol açarak bakteriyel hücre ölümüne neden olur.

Florokinolon

• 1. nesil: Nalidiksik asit (oral)

• 2. nesil: Norfloksasin, siprofloksasin, ofloksasin (oral), enoksasin (oral veya IV)

• 3. nesil: Levofloksasin (oral veya IV)

• 4. nesil: Moksifloksasin, gemifloksasin, gatifloksasin (oral)

Levofloksasin, moksifloksasin ve gemifloksasin, özellikle solunum yolu enfeksiyonlarının tedavisinde tercih edilen florokinolonlardır.

Farmakokinetik ve Eliminasyon

• Florokinolonlar genellikle iyi bir santral sinir sistemi (SSS) penetrasyonu gösterir ve büyük ölçüde renal yolla elimine edilirler. Ancak moksifloksasin safra yoluyla atılır. Florokinolonların emilimi, magnezyum, kalsiyum ve demir gibi çok değerlikli katyonlarla birlikte alındığında azalır.

Klinik Kullanım

• Norfloksasin, siprofloksasin, ofloksasin: Genellikle idrar yolu ve gastrointestinal enfeksiyonlara neden olan gram negatif basiller üzerinde etkilidir. Ayrıca bazı gram pozitif patojenlere karşı da etkilidir.

• Siprofloksasin: Pseudomonas aeruginosa'nın (örneğin malign otitis eksterna) neden olduğu enfeksiyonlarda etkilidir.

• Levofloksasin, moksifloksasin, gemifloksasin: Atipik bakteriler (ör. Legionella spp., Mycoplasma spp., Chlamydophila pneumoniae) ve anaeroblara karşı etkilidir. Gemifloksasin, penisiline dirençli pnömokoklara karşı etkilidir.

• Moksifloksasin: Antitüberküloz ilaçlarını tolere edemeyen veya çoklu ilaca dirençli tüberküloz vakalarında, ikinci basamak tedavi olarak kullanılabilir.

Yan Etkiler

• Florokinolonlar, çeşitli sistemleri etkileyen yan etkilere yol açabilir:

  • Gastrointestinal: Bulantı, ishal, karın ağrısı.

  • Nörolojik: Hafif baş ağrısı, baş dönmesi, ruh hali değişiklikleri, periferik nöropati. Ayrıca, epilepsi öyküsü olan hastalarda veya NSAID kullananlarda nöbet riskini artırabilir.

  • Endokrin: Hiperglisemi veya hipoglisemi.

  • Kardiyovasküler: QT uzaması, özellikle yaşlı hastalarda ve kardiyovasküler risk taşıyan bireylerde dikkat edilmelidir.

  • Dermatolojik: Işığa duyarlılık, deri döküntüleri.

  • Miyastenia Gravis: Bu hastalarda ciddi alevlenmelere yol açabilir.

  • Kas-iskelet sistemi: Tendinit ve Aşil tendonu rüptürü gibi sorunlar görülebilir. Özellikle 60 yaş üstü ve steroid kullanan bireylerde tendon rüptürü riski daha yüksektir. Tendon ağrısı gelişirse tedavi kesilmelidir.

  • Çocuklar: Büyümekte olan kıkırdakta hasara yol açabilir, bu nedenle çocuklarda ve gençlerde kullanımı genellikle önerilmez.

Özel Hususlar

• Siprofloksasin, sitokrom P450 enzimlerini inhibe ederek ilaç etkileşimlerine neden olabilir.

• İki değerlikli katyonlar (örn. süt ürünleri, antasitler) ile birlikte alındığında florokinolonların emilimi azalır ve serum konsantrasyonları düşebilir.

Kontrendikasyonlar

• 18 yaş altı çocuklar ve gençler

• 60 yaş üstü hastalar ve steroid kullananlar

• Hamile ve emziren kadınlar

• Epilepsi, felç ve CNS lezyonları/iltihap

• QT uzaması

• Miyastenia gravis

Dikkatli Kullanım Gerektiren Durumlar

• Böbrek ve karaciğer yetmezliği

• Antasit kullanımı

• Aort anevrizması veya anevrizma riski taşıyan hastalar (ör. Marfan sendromu, Ehlers-Danlos sendromu, ileri yaş, periferik ateroskleroz, hipertansiyon)

Direnç Mekanizmaları

• Florokinolonlara karşı direnç, bakterilerde birkaç mekanizma ile gelişebilir:

  • DNA giraz ve topoizomeraz IV enzimlerinde kromozomal mutasyonlar.

  • Hücre duvarı geçirgenliğinde değişiklikler.

  • Akış pompası proteinlerinde plazmid aracılı mutasyonlar.

  Florokinolonlar etkili antibiyotikler olmakla birlikte, özellikle uzun süreli kullanım ve riskli hasta gruplarında dikkatli kullanılmalı, potansiyel yan etkiler ve ilaç etkileşimleri göz önünde bulundurulmalıdır.

NİTROİMİDAZOLLER

Nitroimidazoller (örneğin metronidazol, tinidazol), özellikle anaerobik bakteriler ve protozoal enfeksiyonların tedavisinde kullanılan etkili antibakteriyel ve antiprotozoal ilaçlardır. Bu ilaçlar, bakteriyel hücre içinde serbest radikaller oluşturarak DNA iplikçiklerinde kopmalara yol açar ve hücre ölümüne neden olur.

Örnekler

• Metronidazol (oral veya IV)

• Tinidazol (oral veya IV)

Etki Mekanizması

• Nitroimidazoller, prokaryotik hücrelerde serbest radikaller oluşturur ve bu radikaller, DNA iplikçiklerinde kopmalar yaparak hücresel hasara neden olur. Sonuç olarak, DNA replikasyonu ve transkripsiyonu inhibe edilir, bu da bakterisidal ve antiprotozoal etki sağlar.

Farmakokinetik

• SSS Penetrasyonu: Nitroimidazoller, iyi bir santral sinir sistemi (SSS) penetrasyonu sağlarlar.

• Eliminasyon: İlaçların çoğu renal yolla atılır.

Klinik Kullanım

• Nitroimidazoller geniş bir antimikrobiyal spektrum sunar ve özellikle aşağıdaki patojenlere karşı etkilidir:

  • Protozoal enfeksiyonlar: Entamoeba histolytica, Giardia, Trichomonas.

  • Anaeroblar: Clostridium difficile, Bacteroides spp..

  • Fakültatif anaeroblar: Gardnerella vaginalis.

  • Helicobacter pylori: Amoksisilin yerine, penisilin alerjisi olan hastalarda üçlü tedavi rejiminin bir parçası olarak kullanılır.

  Not: Nitroimidazoller aerob bakterilere karşı etkili değildir.

Yan Etkiler

• Gastrointestinal: Bulantı, kusma, karın ağrısı, metalik tat.

• Nörolojik: Baş ağrısı, periferik nöropati (özellikle uzun süreli kullanımda), SSS toksisitesi.

• Disülfiram benzeri reaksiyon: Nitroimidazollerin alkolle birlikte alınmasının disülfiram benzeri bir reaksiyona neden olduğuna dair bazı vaka raporları bulunmasına rağmen, bu etkinin mekanizması tam olarak kanıtlanmamıştır. Metronidazol, asetaldehit dehidrojenazı inhibe etmediği için kan asetaldehit seviyelerini artırmaz. Ancak bu reaksiyonun metronidazolün bağırsak florasında yaptığı değişiklikler veya histamin tepkileri ile ilişkili olabileceği düşünülmektedir.

Kontrendikasyonlar

• Nitroimidazollerin güvenliği bazı popülasyonlarda tam olarak belirlenmediği için faydalar risklerden daha ağır basıyorsa kullanımı düşünülmelidir:

  • Emziren kadınlar.

  • Hamile kadınlar (özellikle ilk trimesterde dikkatli kullanılmalıdır).

  • Çocuklar.

  • Karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda dikkatli kullanım gereklidir.

  Nitroimidazoller, özellikle anaerobik enfeksiyonlar ve protozoal hastalıkların tedavisinde oldukça etkili olmakla birlikte, uzun süreli kullanımda nörolojik toksisite ve diğer yan etkilere dikkat edilmesi önemlidir.

Sülfonamidler ve diaminoprimidin

Diaminopirimidin Türevleri ve Sülfonamidler, bakteriyel folik asit sentezini inhibe eden iki farklı ilaç grubudur. Bu ilaçlar birlikte kullanıldığında sinerjik etki göstererek bakterisidal etki sağlarlar.

İlaç Sınıfları

1. Diaminopirimidin Türevleri:

   • Trimetoprim (TMP)

   • Pirimetamin

2. Sülfonamidler (Antibiyotikler):

   • Sülfametoksazol (SMX)

   • Sülfadiazin

   • Sülfizoksazol

3. Antibiyotik Olmayan Sülfonamidler:

   • Diüretikler: Tiazidler, furosemid, asetazolamid

   • Antiinflamatuar İlaçlar: Sülfasalazin, selekoksib

   • Sülfonilüreler: Hipoglisemik ilaçlar (örn. glibenklamid)

   • Probenesid: Ürik asit azaltıcı ilaç

Örnek Kombinasyonlar

• Kotrimoksazol (TMP/SMX): Trimetoprim ve sülfametoksazolün kombinasyonu, yaygın olarak bakteriyel enfeksiyonların tedavisinde kullanılır.

• Pirimetamin ile Kombine Oral Sülfadiazin: Toksoplazmoz gibi paraziter enfeksiyonların tedavisinde kullanılır.

Etki Mekanizması

• Sülfonamidler, bakteriyel folik asit sentezinde önemli bir enzim olan dihidropteroat sentazı inhibe eder.

• Diaminopirimidin türevleri, folik asit metabolizmasında bir başka önemli enzim olan dihidrofolat redüktazı (DHFR) inhibe eder.

Bu iki farklı mekanizma, folik asit sentezini iki farklı basamakta engeller ve bu sinerji bakteriyostatik etkiyi bakterisidal hale getirir.

Farmakokinetik

• SSS Penetrasyonu: İyi.

• Eliminasyon: Genellikle renal yolla, tübüler sekresyonla atılır.

Klinik Kullanım

• TMP/SMX: İdrar yolu enfeksiyonları (İYE), akut orta kulak iltihabı, Shigella, Salmonella, basit İYE'ler için ampirik tedavi, Pneumocystis jirovecii profilaksisi ve tedavisi, toksoplazmoz profilaksisi.

• Sülfizoksazol: Gram pozitif ve gram negatif bakterilere karşı etkilidir. Özellikle N. menenjit, klamidya enfeksiyonları, Nocardia asteroides, Toksoplazma gondii, Plazmodium spp. enfeksiyonlarında kullanılır.

Yan Etkiler

Sülfonamidler

• İlaç etkileşimleri: CYP450 inhibisyonuna bağlı olarak varfarin gibi ilaçlarla etkileşime girebilir.

• Bebeklerde kernikterus.

• Nefrotoksisite: Özellikle akut tübülointerstisyel nefrit.

• Hiperkalemi.

• Agranülositoz, aplastik anemi, trombositopeni, pansitopeni.

• G6PD eksikliği olan hastalarda hemolitik anemi.

• Stevens-Johnson sendromu ve diğer aşırı duyarlılık reaksiyonları.

• Işığa duyarlılık, ateş.

Diaminopirimidin Türevleri

• Megaloblastik anemi, lökopeni, granülositopeni (folinik asit ile önlenebilir).

• Hiperkalemi: Distal kıvrımlı tübüldeki ENaC kanallarının rekabetçi inhibisyonuna bağlı olarak sodyum geri emilimi azalır ve potasyum sekresyonu düşer. HIV'li hastalar yüksek doz trimetoprim kullanırken daha sık etkilenir.

• Kreatinin yükselmesi: GFR değişmez, ancak tübüler sekresyon azalmasıyla kreatinin yükselmesi gözlenebilir.

Kontrendikasyonlar

• Hamile kadınlar.

• 2 aydan küçük çocuklar.

• Emziren kadınlar.

• Karaciğer ve böbrek yetmezliği olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

Direnç Mekanizmaları

• Sülfonamidler:

  • Dihidropteroat sentaz mutasyonları, ilaca karşı direnç gelişmesine neden olabilir.

  • Sülfonamid alımının azalması.

  • Artan para-aminobenzoik asit (PABA) sentezi.

Bu sınıf ilaçlar, bakteriyel enfeksiyonların tedavisinde etkin bir şekilde kullanılırken, özellikle direnç gelişimi ve yan etki riski göz önünde bulundurularak dikkatle kullanılmalıdır.

Nitrofuranlar

Örnekler : Nitrofurantoin

Etki mekanizması: bakteriyel nitroredüktazlar tarafından reaktif metabolitlere indirgenir → bakteriyel ribozomlara bağlanır → bozulmuş metabolizma, bozulmuş protein, DNA ve RNA sentezi → hücre ölümü ( bakterisidal etki )

• Eliminasyon yolu: öncelikle Renal dışkıda az miktarda

Klinik kullanım

• İdrar yolu patojenleri

• Gram pozitif : Enterokok , Staphylococcus saprophyticus , grup B streptokok , Staphylococcus aureus , Staphylococcus epidermidis

• Gram-negatif : E. coli , Enterobacter türleri , Shigella türleri , Salmonella türleri , Citrobacter türleri , Neisseria türleri , Bacteroides türleri , Klebsiella türleri .

• Pseudomonas ve/veya Proteus'a karşı etkili değildir

• Klinik endikasyonlar şunları içerir:

• Akut komplikasyonsuz İYE'lerin (örneğin üretrit , sistit ) tedavisi ve profilaksisi

• Gebe kadınlarda asemptomatik bakteriüri veya semptomatik İYE

• Nitrofurantoin böbrek dokusunda yeterli konsantrasyona ulaşamadığından ( şüpheli) piyelonefritte kullanılmamalıdır.

Yan etkiler

• Nitrofurantoin kaynaklı akciğer hastalığı ( NILD )

• Türler

• Akut NILD : genellikle ilk maruziyetten yaklaşık dokuz gün sonra ortaya çıkan bir aşırı duyarlılık reaksiyonu

• Kronik NILD : genellikle ilacın başlamasından yaklaşık 6 ay sonra ortaya çıkan hücre aracılı veya toksik bir reaksiyon

• Klinik özellikler

• Akut NILD : ateş , nefes darlığı , öksürük ve döküntü

• Kronik NILD : yavaş yavaş öksürük ve nefes darlığıyla kendini gösterir ve kalıcı pulmoner fibrozise yol açabilir

• Teşhis

• Nitrofurantoin maruziyeti ile karakteristik klinik ve tanısal özelliklerin varlığı

• Göğüs röntgeni : retiküler gölgeleme, iki taraflı alveoler veya interstisyel sızıntılar, plevral efüzyon

• PFT : kısıtlayıcı model, ↓ DLCO

• Serum veya bronkoalveolar lavaj örneğinde eozinofili mevcut olabilir .

• Ayırıcı tanılar: kalp yetmezliği , enfeksiyon ve ARDS

• Tedavi: nitrofurantoinin kesilmesi

• Pulmoner fibroz (bkz. “KronikNILD”)

• G6PD eksikliği olan hastalarda hemolitik anemi

• GI üzgün

Geri dönüşümlü periferik nöropati

Kontrendikasyonlar

• 1 aydan küçük çocuklar

• Emziren kadınlar

• 38-42 haftalık gebelik veya doğum sırasındaki kadınlar

• Karaciğer fonksiyon bozukluğu

• Kreatinin klerensi < 60 mL/dak olan böbrek fonksiyon bozukluğu

Antimikobakteriyel ilaçlar

Rifamisinler

Rifamisinler, bakteriyel enfeksiyonların tedavisinde önemli bir ilaç sınıfıdır ve özellikle mikobakterilere karşı etkilidirler. Rifamisin grubu antibiyotikler, bakteriyel DNA'ya bağımlı RNA polimeraz enzimini inhibe ederek mRNA sentezini engeller ve bu yolla bakteriyel protein sentezini durdurarak bakterisidal etki gösterir.

Örnekler

• Rifampin (rifampisin) (oral veya IV)

• Rifabutin (oral)

• Rifaximin (oral)

• Rifapentin (oral)

Eliminasyon

• Safra yoluyla atılırlar.

Klinik Kullanım

• Tüberküloz: İzoniazid, pirazinamid ve etambutol ile birlikte kullanılır.

• Lepra (cüzzam): Dapson ile kombinasyon halinde kullanılır, rifampin dapson direncini geciktirir.

• M. avium-intrasellüler enfeksiyonlarının tedavisi ve profilaksisi (rifabutin).

• Meningokok profilaksisi.

• H. influenzae tip b enfekte çocuklarla temas eden kişilerde profilaksi.

• Rifaximin: Hepatik ensefalopatinin tedavisinde ikinci basamak ilaç olarak kullanılır.

Yan Etkiler

• Vücut sıvılarında renk değişikliği: İdrar, gözyaşı gibi vücut sıvıları kırmızı-turuncu renge dönüşebilir (zararsız).

• Grip benzeri semptomlar: Ateş, eklem ağrısı; ciddi vakalarda hemolitik anemi, trombositopeni ve böbrek yetmezliği.

• Minör hepatotoksisite.

• Sitokrom P450 indüksiyonu: Rifampin özellikle CYP3A4 ve CYP2C9'u indükleyerek ilaç etkileşimlerine neden olabilir. Rifabutin, HIV'li hastalarda mikobakteriyel enfeksiyon tedavisinde rifampine göre daha az CYP indüksiyonu yapar.

• Yanlış pozitif idrar opiat testi.

Kontrendikasyonlar

• Emziren kadınlar.

• Hamilelik: Açıkça gerekli olmadığı durumlarda kullanılmamalıdır.

• Karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

Direnç Mekanizmaları

• RNA polimeraz mutasyonları: Rifamisinlerin RNA polimeraza afinitesini azaltarak direnç gelişir.

• Monoterapi ile hızla direnç gelişebilir, bu nedenle genellikle kombinasyon tedavisi uygulanır.

İzoniazid (INH)

İzoniazid, tüberküloz tedavisinde önemli bir ilaçtır. Bir ön ilaç olarak, bakteriyel katalaz-peroksidaz (KatG) enzimi tarafından aktif metabolitine dönüştürülür ve mikolik asit sentezini inhibe ederek hücre duvarı sentezini durdurur.

Eliminasyon

• Hepatik metabolizma sonrasında renal yolla atılır.

Klinik Kullanım

• Tüberküloz tedavisi: Rifampin, pirazinamid ve etambutol ile kombinasyon halinde kullanılır.

• Tüberküloz profilaksisi olarak tek başına kullanılabilecek tek ilaçtır.

Yan Etkiler

• Hepatotoksisite: İlaç kaynaklı hepatit.

• Anyon açığı metabolik asidoz.

• İlaç kaynaklı lupus eritematozus.

• B6 vitamini eksikliği: INH, piridoksin (B6 vitamini) eksikliğine yol açarak nörotoksisite ve periferik nöropatiye neden olabilir. Piridoksin takviyesi ile bu etkiler önlenebilir.

• Sideroblastik anemi, aplastik anemi, trombositopeni.

• Nöbet riski: Yüksek dozda INH, nöbetleri tetikleyebilir.

Direnç Mekanizmaları

• KatG mutasyonları: Katalaz-peroksidazın azalmasına neden olur, bu da biyolojik olarak aktif izoniazid oluşumunu engeller.

Pirazinamid

Pirazinamid, M. tuberculosis'e karşı kullanılan bir ilaçtır ve asidik ortamlarda (fagolizozomlarda) en etkili olanıdır. Ön ilaç olarak metabolize edilerek aktif formuna dönüştürülür ve bakterisidal etki gösterir.

Eliminasyon

• Hepatik metabolizma sonrasında renal yolla atılır.

Yan Etkiler

• Hiperürisemi: Gut hastalarında dikkatli kullanılmalıdır.

• Hepatotoksisite.

Kontrendikasyonlar

• Hamile ve emziren kadınlar: Kullanımı sadece faydaların risklerden daha ağır basması durumunda düşünülmelidir.

• Karaciğer yetmezliği.

• Akut gut.

Direnç Mekanizmaları

• RpsA mutasyonları: Ribozomal protein S1'i kodlayan mutasyonlar direnç gelişimine yol açabilir.

Etambutol

Etambutol, arabinosiltransferaz enzimini inhibe ederek mikobakteriyel hücre duvarı sentezini durduran bir ilaçtır ve bakteriostatik etki gösterir.

Eliminasyon

• Renal yolla atılır.

Klinik Kullanım

• M. tuberculosis ve M. avium tedavisinde kullanılır.

Yan Etkiler

• Optik nöropati: Kırmızı-yeşil renk körlüğü ve görme keskinliğinde azalma ile birlikte olabilir. Monoterapi olarak kullanıldığında hızla direnç gelişebilir.

Kontrendikasyonlar

• Görme değişikliklerini rapor edemeyen hastalarda kontrendikedir.

• Optik nörit vakalarında kullanılmamalıdır.

Dapson

Dapson, lepranın tedavisinde kullanılan bir ilaçtır. PABA'nın rekabetçi antagonisti olarak, bakteriyel dihidropteroat sentetaz enzimini inhibe eder.

Eliminasyon

• Çoğunlukla renal yolla atılır.

Klinik Kullanım

• M. leprae: Lepromatöz ve tüberküloid cüzzamın tedavisinde kullanılır.

• P. jiroveci pnömonisi profilaksisi ve tedavisi.

• Dermatit herpetiformis.

• Toksoplazmoz tedavisinde alternatif olarak kullanılır.

Yan Etkiler

• Methemoglobinemi.

• Hemolitik anemi: G6PD eksikliği olan hastalarda tetiklenebilir.

• Agranülositoz.

• Periferik nöropati.

Kontrendikasyonlar

• G6PD eksikliği olan hastalarda kontrendikedir.

• Hamile ve emziren kadınlar: Fayda riskten ağır basıyorsa kullanılmalıdır.

• Böbrek ve/veya karaciğer yetmezliği olan hastalarda dikkatli kullanım gerektirir.

Direnç Mekanizmaları

• Dihidropteroat sentaz mutasyonları: Direnç gelişimine yol açabilir.

Kaynakça

Florokinolonlar

1. Pérez-Fernández, E., & Ruiz-Sánchez, M. (2021). "Fluoroquinolones: Mechanism of Action, Clinical Uses, and Resistance Mechanisms." MDPI Antibiotics, 10(1), 74.

   • Link

2. Müller, A. E., & Fuchs, S. (2020). "Fluoroquinolone safety: a review." Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 75(9), 2313-2321.

   • Link

Nitroimidazoller

3. Kane, D. J., & Hu, Y. (2018). "Metronidazole: A review of its use in the management of anaerobic infections." Infectious Diseases in Clinical Practice, 26(2), 112-118.

   • Link

4. López-Cortés, L. E., et al. (2019). "Nitroimidazoles: Overview of Pharmacological Properties and Clinical Applications." Frontiers in Microbiology, 10, 239.

   • Link

Sülfonamidler ve Diaminopirimidinler

5. Schneider, J., et al. (2017). "Trimethoprim-sulfamethoxazole: A review of its use and clinical effectiveness." Therapeutic Advances in Infectious Disease, 4(4), 133-145.

   • Link

6. Kleefeld, S., et al. (2020). "Sulfamethoxazole/Trimethoprim for Community-Acquired Urinary Tract Infections: A Systematic Review and Meta-Analysis." Antibiotics, 9(4), 224.

   • Link

Nitrofuranlar

7. Koch, M., et al. (2018). "Nitrofurantoin: A review of its use in the management of urinary tract infections." European Urology Focus, 4(6), 881-891.

   • Link

Antimikobakteriyel İlaçlar

8. Kumar, A., & Sardar, S. (2019). "Rifamycins: The latest developments." Frontiers in Pharmacology, 10, 688.

   • Link

9. Adams, L. A., et al. (2021). "Rifampin: An overview of its pharmacokinetics and drug interactions." Clinical Pharmacokinetics, 60(4), 481-497.

   • Link